„Ich habe sehr bescheidene Ziele. Ich will mehr gegen menschliches Leid tun als jeder andere zuvor.” Das sagt Lou Reese, Mitbegründer des Biotech-Unternehmens Vaxxinity. Er könnte es tatsächlich schaffen. Wenn alles nach Plan läuft, wird das Unternehmen bis 2030 ein neues Medikament auf den Markt bringen, das den Umgang mit einer der gefürchtetsten Krankheiten der Welt revolutionieren und sogar zu ihrer Ausrottung führen könnte.
Gemeint ist Alzheimer, die am weitesten verbreitete Form der Demenz, die sowohl für die Betroffenen als auch für ihre Angehörigen unsägliches Leid mit sich bringt. Sie und andere Demenzformen gelten als tickende Zeitbombe, die in den Gehirnen einer immer älter werdenden Bevölkerung zu explodieren droht.
Doch jetzt scheint es einen Weg zu geben, dieses Problem zu entschärfen. Die Firma Vaxxinity mit Sitz in Cape Canaveral, Florida, arbeitet an Impfstoffen, die das Fortschreiten von Alzheimer stoppen oder sogar verhindern sollen, dass die Krankheit überhaupt ausbricht. Mehrere andere Unternehmen sind in diesem Bereich tätig, und der Ansatz ist vielversprechend. Das bedeutet: Die Gesellschaft tritt in ein Zeitalter ein, in dem die unkontrollierte Zerstörung durch Alzheimer nicht mehr unausweichlich ist.
Es gibt verschiedene Arten von Demenz, von denen 50 bekannt sind, wobei Alzheimer mit etwa zwei Dritteln der Fälle den größten Anteil ausmacht. Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, die das Gehirn zerstört und dazu führt, dass Menschen nach und nach ihr Gedächtnis, ihre Persönlichkeit und ihre Unabhängigkeit verlieren. Auguste Deter, die als erste Person mit dieser Krankheit diagnostiziert wurde, sagte 1901 zu ihrem Arzt Alois Alzheimer: „Ich habe mich sozusagen selbst verloren“.
Bis vor kurzem konnte wenig getan werden, um Menschen mit Alzheimer zu helfen, wieder zu sich selbst zu finden. Unzählige experimentelle Therapien zeigten anfängliche Erfolge, wurden aber nicht weiter verfolgt. Es gibt eine Handvoll etablierter Medikamente auf dem Markt, die aber das Fortschreiten der Krankheit kaum verlangsamen, geschweige denn heilen.
Plaques und Verklumpungen
Um die Krankheit wirklich besiegen zu können, müssen wir ihre Ursachen kennen. Seit der ersten Beschreibung von Morbus Alzheimer zu Beginn des 20. Jahrhunderts durch den gleichnamigen deutschen Psychiater im Rahmen der Behandlung von Deter sind Hinweise darauf vorhanden. Nach ihrem Tod im Jahr 1906 sezierte Alzheimer ihr Gehirn und entdeckte, dass es von klebrigen, abnormalen Proteinablagerungen zwischen den Nervenzellen und Proteinverklumpungen innerhalb der Nervenzellen durchzogen war. Diese Ablagerungen, auch Plaques genannt, waren und sind das charakteristische Merkmal der Krankheit. In den 1980er Jahren entdeckten verschiedene Forscher, dass sie aus einem bis dahin unbekannten Protein bestehen, das sie Beta-Amyloid nannten. Die intrazellulären Ablagerungen bestanden aus einer modifizierten Form eines Proteins namens Tau.
Diese Erkenntnisse führten 1992 zur Amyloid-Kaskaden-Hypothese. Während Beta-Amyloid normalerweise als lösliches und nützliches Protein im Gehirn vorkommt, geht die Kaskadenhypothese davon aus, dass das Schlüsselereignis bei Alzheimer die abnormale Aggregation des Proteins zu festen Plaques ist. Dies löst dann die Bildung von Tau-Verknäuelungen aus, die zu Funktionsstörungen und zum Absterben von Nervenzellen führen. Was genau diese Kaskade in Gang setzt, ist weitgehend unbekannt. Dennoch wurde sie schnell zur führenden Hypothese für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit.
Schon bald begannen Pharmaunternehmen, mit kleinmolekularen Medikamenten zu experimentieren, die Beta-Amyloid angreifen und abbauen sollten. Zwischen 2001 und 2021 wurden Dutzende von Substanzen in klinischen Studien getestet, aber keine davon überlebte: Sie waren nicht wirksam, hatten toxische Nebenwirkungen oder beides. In der Folge geriet die Amyloid-Kaskaden-Hypothese in Vergessenheit, und die Forschung schlug verschiedene andere Ursachen und Mechanismen vor.
Die Erregerhypothese besagt zum Beispiel, dass die eigentliche Ursache Bakterien sind, die ins Gehirn eindringen, und dass die Plaques eine Überreaktion des Immunsystems auf die Infektion sind. Wir wissen, dass Tau-Proteine eine Entzündung der Nervenzellen verursachen (eine überschießende Immunreaktion, die die Nervenzellen schädigt). Eine andere Hypothese ist, dass wir genau das bekämpfen müssen. Diese Hypothesen schließen einander nicht aus. Dennoch gibt es viele Meinungsverschiedenheiten darüber, wie Morbus Alzheimer wirklich funktioniert. Es wird als eine Reihe von „aufwühlenden wissenschaftlichen Kontroversen“ beschrieben.
Eine neue Forschungsrichtung bringt nun Ruhe in diese Kontroverse. Es gibt einen Trend, das Immunsystem selbst zu nutzen, um die Amyloid-Plaques anzugreifen. Eine Möglichkeit dazu sind Impfstoffe. Am bekanntesten sind Impfstoffe, die zur Abwehr von Infektionskrankheiten eingesetzt werden und in erster Linie darauf abzielen, das Immunsystem dazu zu bringen, Antikörper gegen den Eindringling zu bilden. Impfstoffe können aber auch gezielt gegen problematische Proteine wie Beta-Amyloid hergestellt werden.
Die Idee ist nicht neu. Im Jahr 1999 entwickelten Wissenschaftler von Elan Pharmaceuticals einen Impfstoff gegen Beta-Amyloid und zeigten, dass er das Protein in einer Maus, die genetisch so verändert worden war, dass sie Alzheimer-ähnliche Symptome zeigte, eliminierte. Sie entwickelten auch einen monoklonalen Antikörper – einen injizierbaren Antikörper, der im Reagenzglas hergestellt wurde -, der die gleiche Wirkung hatte. Beide Immuntherapien wurden in aller Eile an Menschen getestet. Keine wirkte.
Doch die Idee blieb am Leben, und der Erfolg stellte sich schließlich vor drei Jahren in Form eines monoklonalen Antikörpers ein, den das Biotechnologie-Unternehmen Biogen mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, entwickelte. Er bindet an die toxischen Aggregate des Beta-Amyloids und veranlasst Immunzellen, diese zu beseitigen. Das Medikament wurde im Juni 2021 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Aducanumab ist das erste zugelassene Alzheimer-Medikament seit 2003.
Biogen hat Aducanumab nun aus nicht-medizinischen Gründen zugunsten eines ähnlichen monoklonalen Antikörpers namens Lecanemab aufgegeben, den das Unternehmen zusammen mit der japanischen Firma Eisai entwickelt hat. Dieses Medikament hat in klinischen Studien den kognitiven Abbau bei den meisten (aber nicht bei allen) Teilnehmern deutlich verlangsamt. Auch die Abnahme der Fähigkeit, ein unabhängiges Leben zu führen, konnte verringert werden. Im vergangenen Jahr wurde es von der FDA für den Einsatz bei Menschen mit Alzheimer im Frühstadium zugelassen. Ein weiteres monoklonales Amyloid-Medikament, Donanemab von Eli Lilly, erhielt im Juli 2024 ebenfalls die FDA-Zulassung.
Der Erfolg dieser Medikamente stellt einen Wendepunkt dar. Donanemab und Lecanemab haben endlich bewiesen, dass die Entfernung von Plaque mit der Rettung vor kognitivem Verfall verbunden ist. Das ist endgültig bewiesen.
Monoklonale Antikörper scheinen dort erfolgreich zu sein, wo niedermolekulare Medikamente versagt haben, und dafür gibt es mehrere mögliche Gründe. Es könnte sein, dass die früheren Medikamente einfach nicht in der Lage waren, effektiv an das Amyloid zu binden. Die monoklonalen Antikörper sind auch spezifischer und richten sich nur gegen das Amyloid in den Plaques und nicht gegen die natürliche, feinere Form des Proteins, das wichtige biologische Funktionen im Gehirn hat.
Monoklonale Antikörper sind jedoch alles andere als perfekt. Sie werden im Körper relativ schnell abgebaut, so dass Lecanemab alle zwei Wochen für etwa eine Stunde intravenös verabreicht werden muss. Mit 26.500 US-Dollar pro Patient und Jahr ist das nicht gerade billig. Schlimmer noch: Bei einem erheblichen Teil der Patienten kommt es zu schweren Schwellungen oder Blutungen im Gehirn oder zu beidem. In der großen Phase-3-Studie mit Lecanemab waren es 24 Prozent. Das sind enorme Nachteile.
Wie um diesen Punkt zu unterstreichen, hat die Europäische Arzneimittelagentur im Juli 2024 entschieden, Lecanemab nicht zuzulassen, mit der Begründung, dass der geringe Nutzen, den es bringen könnte, das Risiko schwerer Nebenwirkungen nicht aufwiege. Biogen hat gegen diese Entscheidung Berufung eingelegt.
Dennoch eröffnet der monoklonale Ansatz neue Möglichkeiten für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Die monoklonalen Antikörper haben gezeigt, dass die Beseitigung von Amyloid die Symptome lindern kann und somit eine Ursache der Krankheit ist. Dies deutet darauf hin, dass der andere Ansatz, der früher versucht wurde, erfolgreich sein könnte.
Mehrere Unternehmen haben daran gearbeitet, und inzwischen befinden sich vier Impfstoffe gegen Beta-Amyloid in der klinischen Erprobung. Am weitesten fortgeschritten ist der Impfstoff UB-311 von Vaxxinity, der kurz vor dem Beginn einer klinischen Studie der Phase 3 steht und bis 2030 zur Verfügung stehen könnte. Der Impfstoff erzeugt Antikörper gegen toxische Aggregate, ohne die normale Form von Beta-Amyloid zu beeinträchtigen, und ist für die Verabreichung an Patienten mit moderater Form von Alzheimer vorgesehen. Eine klinische Studie der Phase 2 in Taiwan hat gezeigt, dass der Impfstoff sicher ist und eine starke Immunantwort hervorruft. Außerdem verlangsamte er den kognitiven Verfall um durchschnittlich etwa 50 Prozent, was etwa doppelt so viel ist wie bei Lecanemab.
Es gibt Grund zu der Annahme, dass Impfstoffe die monoklonalen Antikörper übertreffen werden. Monoklonale Antikörper sind passive Immuntherapien – sie greifen nicht in das Immunsystem ein, sondern überfluten lediglich den Blutkreislauf mit kurzlebigen Antikörpern. Impfstoffe hingegen sind aktive Immuntherapien, die das Immunsystem zur Bildung eigener Antikörper anregen. Dieser Ansatz scheint viele Vorteile zu haben. Bisher gab es bei USB-311 keine Anzeichen von Hirnschwellungen oder Blutungen. Aus unbekannten Gründen scheinen die Antikörper, die es reduziert, die schützende Blut-Hirn-Schranke des Körpers zwei- bis dreimal effizienter zu überwinden. Impfstoffe sind zudem billiger als monoklonale Antikörper und viel einfacher zu verabreichen. Die Patienten erhalten zunächst vier bis fünf Injektionen innerhalb eines Jahres und danach ein bis zwei Auffrischimpfungen pro Jahr.
Trotz des weit verbreiteten Optimismus in Bezug auf Impfstoffe besteht immer das Risiko, dass sie in den letzten klinischen Studien aufgrund mangelnder Wirksamkeit, unerträglicher Nebenwirkungen oder beidem scheitern. Ein Grund zur Hoffnung ist jedoch, dass es mehrere Möglichkeiten gibt, die Wirksamkeit von Impfstoffen gegen die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln. Auch gegen den anderen Übeltäter, die Tau-Verklumpung, werden Impfstoffe entwickelt. Diese sind nach der Amyloid-Kaskaden-Hypothese die direkte Ursache der Neurodegeneration.
Tau ist jedoch eine härtere Nuss als Beta-Amyloid, da es sich im Inneren der Zellen befindet und nicht außerhalb, so dass Antikörper normalerweise keinen Zugang dazu haben. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum experimentelle monoklonale Antikörper gegen Tau alle fehlgeschlagen sind. Es gibt jedoch einen Weg, dieses Problem zu umgehen. Tau-Verfilzungen treten schließlich aus den Neuronen aus und werden für Antikörper sichtbar. Diese extrazelluläre Phase, die für die Neurodegeneration mitverantwortlich ist, sollte behandelbar sein. AC Immune hat einen extrazellulären Tau-Impfstoff, ACI-35.030, in einer klinischen Phase-2-Studie. Auch wenn Tau-Impfstoffe allein nicht besonders wirksam sind, könnten sie Teil eines mehrgleisigen Angriffs sein, bei dem Impfstoffe kombiniert werden, die auf verschiedene Teile der beiden schädlichen Proteine abzielen.
Dämpfen der Entzündung
Obwohl wir jetzt wissen, dass Beta-Amyloid eine ursächliche Rolle bei Morbus Alzheimer spielt, gibt es andere physiologische Folgen der Krankheit, die durch Immuntherapien bekämpft werden könnten. Es ist beispielsweise klar, dass Plaques und Verfilzungen Neuroinflammation verursachen, und neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass dies eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit spielt.
Howard Weiner von der Harvard Medical School beschäftigt sich mit diesem Thema. Er und sein Team testen einen monoklonalen Antikörper namens Foralumab, der zur Behandlung von Multipler Sklerose und Morbus Crohn entwickelt wurde. Er stimuliert einen Proteincluster namens CD3, der sich auf der Oberfläche von Immunzellen befindet, die als regulatorische T-Zellen bekannt sind. Das Medikament wird über die Nase verabreicht und erreicht so die Lymphknoten am Hals. Wenn der Antikörper an CD3 bindet, werden T-Zellen aktiviert, die dann ins Gehirn wandern und die Entzündung eindämmen. In einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit konnte gezeigt werden, dass der Antikörper die Symptome lindert, und vor kurzem wurde die Zulassung für Studien am Menschen erteilt. Die nasale Verabreichung hat Vorteile gegenüber der intravenösen Infusion von monoklonalen Antikörpern.
Die T-Zellen gelangen auf natürlichem Wege ins Gehirn, so dass man sich keine Sorgen um die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke machen muss.
All diese Fortschritte an mehreren Fronten deuten darauf hin, dass wir in eine neue Ära eintreten, in der Menschen, die im Frühstadium an Alzheimer erkranken, nicht mehr in den unvermeidlichen Abgrund blicken müssen. Die Vorteile könnten sich auch auf andere Demenzerkrankungen erstrecken, von denen viele mit fehlgeleiteten Proteinen in Verbindung gebracht werden, gegen die ein Impfstoff entwickelt werden könnte.
Möglicherweise steht uns sogar ein noch höherer Preis bevor. Ein vor einigen Jahren entwickelter Bluttest kann bereits 20 Jahre vor Ausbruch von Alzheimer-Symptomen Spuren abnormaler Tau-Verwicklungen nachweisen. Die Hoffnung ist, dass wir Menschen einem solchen Test unterziehen und alle, die es brauchen, impfen können, um die Krankheit im Keim zu ersticken. Die vollständige Verhinderung der Alzheimer-Krankheit ist damit zu einem realistischen Ziel geworden.
Der Anti-Tau-Impfstoff von AC Immune erprobt diese verlockende Möglichkeit. Bei den Probanden der Studie wurde weder Alzheimer noch eine Vorstufe der Krankheit, die leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI), diagnostiziert, aber sie wurden durch den Bluttest als Personen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung der Krankheit identifiziert. Probanden, die bei diesem Test auffallen, werden mit einem PET-Scan weiter untersucht, um zu bestätigen, dass sie abnormales Tau in ihrem Gehirn haben, und erhalten in diesem Fall den Tau-Impfstoff.
Auf diese Weise besteht durchaus die Chance, die Aussichten auf eine Ausrottung von Morbus Alzheimer zu erhöhen.