Die nächtliche Abfallwäsche des Gehirns

Unser Gehirn, das etwa 1.300 bis 1.400 Gramm wiegt, macht nur zwei Prozent unserer Körpermasse aus, verbraucht aber ein Viertel unserer gesamten Energie. Dieser enorme Umsatz produziert große Mengen an potenziell toxischen Proteinabfällen und Zellschäden. Jeden Tag werden etwa sieben Gramm biologische Abfälle produziert. Auf den ersten Blick scheint das nicht viel zu sein, aber im Laufe eines Jahres summiert sich das auf etwa 2,5 Kilo, also das Doppelte der Gehirnmasse.

Wie wird das hochkomplexe Organ, das unsere Gedanken und Handlungen steuert, von diesem Müll befreit, der seine vielen Funktionen stören und es schließlich ganz zum Stillstand bringen kann? Inwieweit können die Zellen diesen Abfall “recyceln” und aus dem Nervensystem transportieren?

Dazu bedient sich das Gehirn der Organe, die auf die Beseitigung von Schadstoffen spezialisiert sind, wie z.B. der Leber. Im Jahr 2014 begann ich mit meinem Team in Zürich, Schweiz, ein zerebrales Abfallsystem zu erforschen. Wir dachten auch, dass dies Auswirkungen auf kognitive Beeinträchtigungen haben könnte, wie sie bei der Alzheimer-Krankheit oder dem Parkinson-Syndrom beobachtet werden. Denn wenn der Abtransport von Schadstoffen ins Stocken gerät, müssen sich diese Abfälle in den Nervenzellen oder in ihren synaptischen Zwischenräumen ansammeln – und das ist die Grundlage für die Entwicklung solcher kognitiv-degenerativen Krankheiten. Darüber hinaus können diese Ablagerungen die Übertragung von elektrischen Impulsen, wie sie bei der reinen Wahrnehmung entstehen, und von Übertragungssubstanzen (wie Acetylcholid, das den Liquor sauber hält) stören, was zu einer drastischen Verschlechterung der Neuronen führt.

Im Laufe unserer Forschung und meiner Doktorarbeit entdeckten wir ein bisher unentdecktes neuronales Drainagesystem, genauer gesagt einen Kreislauf, der solche proteinogenen und anderen Arten von Abfallstoffen nachts aus dem Gehirn ableitet, damit wir den Alltag am nächsten Tag genauso effizient bewältigen können wie am Tag zuvor. Das erklärt, warum Schlaf so wichtig für uns ist – schließlich verbringen wir ein Drittel unseres Lebens nur mit Schlafen. Und wenn wir zu verstehen beginnen, wie diese Eliminierung funktioniert, können wir therapeutische Maßnahmen ergreifen, um neurokognitive Degeneration von vornherein zu verhindern.

Die meisten Gewebe in unserem Körper entsorgen proteinogene Abfallstoffe über die Lymphe, die wie eine Waschflüssigkeit durch Gewebespalten und Zellzwischenräume fließt. Für seinen Abtransport steht ein kompliziertes und weit verzweigtes Gefäßsystem zur Verfügung: das sogenannte Lymphsystem. Die feinsten Kanäle leiten die Lymphe in immer größere Kanäle, die schließlich in Blutgefäße münden. Dieses Röhrensystem ist auch an der Produktion von Antikörpern beteiligt und somit für die Immunabwehr verantwortlich. Die Lymphknoten befinden sich an strategisch wichtigen Punkten entlang der Bahnen, die unter anderem auch Infektionen bekämpfen. Es wird separat im Körper gelagert und zeigt, dass das Gehirn in seinen 107 Kilometer langen Bahnen keineswegs Abfall “verschrottet”.

Ein Abfallsystem außerhalb des Gehirns

Die Blutgefäße unseres Gehirns sind von speziellen perivaskulären Räumen umgeben, die als Kanäle mit ringförmig-queeren Abschnitten bezeichnet werden. Ihre Innenwände entsprechen den Außenflächen der Blutgefäße und bestehen hauptsächlich aus Endothelzellen und glatten Muskelzellen. Die Außenwände der perivaskulären Räume werden dagegen von flachen Fortsätzen von Astrozyten gebildet. Diese hoch entwickelten und spezialisierten Zellen sind nur im Nervensystem zu finden und unterstützen das Netzwerk der Neuronen auf vielfältige Weise: Die erweiterten terminalen Räume zahlreicher Astrozyten umgeben gemeinsam alle Blutgefäße im Gehirn und Rückenmark (die Arterien, Venen und Kapillaren). Die röhrenförmigen Räume zwischen den Endfüßen der Astrozyten und den Gefäßwänden sind ohne Barrieren zugänglich und bilden ein System von Kanälen, das Flüssigkeiten schnell durch das Gehirn transportieren kann. 

Der perivaskuläre Raum ist seit einem guten Jahrzehnt bekannt, aber seine Funktion ist (noch) nicht allzu gut verstanden. Früher dachte man, dass große Eiweißmoleküle, die in der Liquorflüssigkeit, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt, vorhanden sind, in den perivaskulären Raum gelangen würden. Aber als ich mit meiner Forschung auf diesem Gebiet begann, entdeckten mein Team und ich, dass dies unmöglich der Fall sein kann. Stattdessen sind die astrozytären Enden mit wasserdurchlässigen Poren durchsetzt, die aus einem Kanalprotein namens Aquaporin-4 bestehen. Die hohe Dichte dieser Wassertubuli faszinierte uns, zumal wir entdeckten, dass die Endothelzellen der gegenüberliegenden Gefäßwände überhaupt keine Kanalverbindung zum perivaskulären Raum haben. Daher kann keine Liquorflüssigkeit direkt aus dem Blut in diesen Raum (und damit in das neuronale Gewebe) fließen. Wir haben uns daher gefragt, ob der perivaskuläre Raum eine Art zweites Lymphsystem sein könnte. Wenn ja, dann wäre es so etwas wie ein Netzwerk von Leitern zur Liquorflüssigkeit.

Ein neues System entdeckt

Wir sind dieser Suche auf den Grund gegangen. Mit chemischen Farbstoffen färbten wir den Liquor und beobachteten, wie der Puls große Mengen Liquor durch den perivaskulären Raum um die Arterien pumpte. Durch die Astrozyten als Leitung gelangte die Liquorflüssigkeit in das Hirngewebe, wo sie Proteinabfälle aufnahm. Der mit Abfall- oder Schadstoffen beladene Strom verlässt dann das Gehirn wieder durch den perivaskulären Raum um die Venen in Richtung Hals, fließt in das allgemeine Lymphsystem und von dort schließlich in den Blutkreislauf. Dort vermischen sich die aus dem Gehirn gespülten Abfälle mit den restlichen Abfällen aus anderen Organen, die entweder in den Nieren oder in der Leber abgebaut werden.

In Feld- und Laborexperimenten konnten wir auch den gesamten Weg der Spülflüssigkeit durch das Gehirn verfolgen. Wir haben herausgefunden, dass Astrozyten die verflüssigten Abfälle durch ein neuartiges Kanalsystem abtransportieren können – allerdings fast 40 % langsamer als Abfälle aus anderen Organen. Dieser Abtransport wird von Gliazellen, den Stabilisatoren des menschlichen Gehirns, ausgelöst, die die Schadstoffe dann über das Lymphsystem entsorgen. So kamen wir bald zu einer Neudefinition dieses Systems: das glymphatische System.

Angesichts der Bedeutung des glymphatischen Systems drängt sich sofort die nächste Frage auf: Werden solche Proteine, die sich bei kognitiven degenerativen Erkrankungen wie Alzheimer im Nervensystem anreichern, bei hirngesunden Menschen zusammen mit herkömmlichen zellulären Verunreinigungen entfernt? Insbesondere haben wir uns auf das essentielle Amyloid-42 konzentriert, das sich bei der Alzheimer-Krankheit in der toxischen Beta-Mutation während der Spaltung und in interzellulären Räumen ablagert. Bisher ging man davon aus, dass die Gehirnzellen gesunder Menschen Amyloid-42 selbständig abbauen oder recyceln. Wir haben jedoch jetzt entdeckt, dass Amyloid-42 über das Glymphsystem entsorgt wird. Auch andere Proteine, wie die Synukleine, die die Krankheit neuronal manifestieren, werden von ihm abgesondert. Das bedeutet auch, dass dieses Abflusssystem nicht richtig funktioniert, wenn unser Schlaf gestört ist, was wiederum die außerordentliche Bedeutung dieses glymphatischen Abflusssystems unterstreicht.

In unserer Forschung haben wir festgestellt, dass Menschen mit Alzheimer Schlafstörungen haben und, wie bereits kurz erwähnt, Schlafstörungen und das Nichtfunktionieren des glymphatischen Systems miteinander verbunden sind. Und dies lange vor der ersten klinischen Beobachtung einer Demenzerkrankung. Ja, die Qualität und Quantität des Schlafs nimmt im Laufe des Lebens mit dem Alter ab, aber mit Beginn des mittleren Alters und der Menopause nimmt die Schlafqualität deutlich ab. Menschen, die während dieser Zeit nur geringfügige, aber anhaltende Schlafstörungen erleben, haben ein viel höheres Risiko, 25 Jahre später kognitive Beeinträchtigungen zu erleiden.